10/11/2024 Observatorio de Bioética. La creación de modelos de embriones humanos cada vez más realistas ha planteado desde su inicio cuestiones bioéticas significativas, que se intensifican a medida que la “humanización” de estos modelos de síntesis adoptan una configuración más próxima a los verdaderos embriones obtenidos por fecundación, tal como se muestra en un reciente artículo publicado en la revista Nature [1].
Aunque se está trabajando en estos modelos desde hace más de una década, fue en 2021 cuando se consiguió crear dos modelos embrionarios que se asemejaban al blastocisto humano en el estadio en que los embriones son transferidos al útero durante la fertilización in vitro.
Estos modelos, llamados blastoides, contenían células extraembrionarias, lo que los convertía en los primeros modelos “completos” o “integrados” del embrión humano.
Desde ese momento, los especialistas en ética han tratado de abordar los dilemas bioéticos que plantean. La Sociedad Internacional para la Investigación con Células Madre (ISSCR) elaboró unas directrices en 2021, que prohíben la transferencia de modelos de embriones humanos al útero.
Más recientemente, en junio de 2024, la ISSCR anunció que había creado un grupo de trabajo para evaluar el estado de la ciencia y revisar las directrices anteriores respecto a los embrioides humanos.
Antecedentes
La técnica de fecundación in vitro tiene un gran problema, su techo de eficacia está en torno al 30%. Los embriones obtenidos en el laboratorio se transfieren al útero materno al alcanzar el estado de blastocisto, cuando el embrión posee un centenar de células a los pocos días de la fecundación. Su morfología es muy sencilla, una esfera celular con una oquedad interna en uno de cuyos polos se concentra el “embrioblasto” y una capa de células externa o “trofoblasto”, que es la que contacta con la pared del útero y se internaliza en el endometrio. Una vez implantado, el embrioblasto genera dos capas de células, el epiblasto y el hipoblasto que conforman un disco embrionario bilaminar. Luego, las células del epiblasto generan tres capas de células, el ectodermo, mesodermo y endodermo, de las que se van a derivar todos los tejidos y órganos del ser humano en formación. En condiciones normales, hacia la tercera semana tiene lugar la “gastrulación” que se caracteriza por la aparición de la llamada estría primitiva, una banda celular engrosada situada en la región central posterior del embrioblasto, superpuesta a las tres capas celulares mencionadas y comienza la organogénesis.
De este modo, el período más crítico del desarrollo embrionario humano tiene lugar a partir de la tercera semana, tras la implantación, cuando comienza la organización de los tejidos y órganos del ser humano y se disparan las actividades de la mayor parte de los genes del genoma, necesarios para la diferenciación celular y la organogénesis. Solo un 30% de los embriones producidos por FIV e implantados en el útero de modo artificial superan esta etapa con éxito, lo que hará que el embarazo llegue a término. Muchos embriones son expulsados o colapsan su desarrollo sin causa conocida.
Fases de crecimiento de un embrión sintético creado en un laboratorio. Laboratorio Jacob Hanna
Justo tras la gastrulación comienza la etapa crítica en que se afianza o naufraga el destino de los embriones implantados y, como es lógico, existe un gran interés por conocer las causas de tanto fracaso. Sin embargo, en el útero, los embriones recién implantados son demasiado pequeños para ser observados mediante ultrasonido u otros métodos, y existen limitaciones técnicas, éticas y, en muchos países legales, para estudiar el desarrollo de los embriones humanos pasados los 14 días desde la fecundación.
Desde hace unos años, el gran desarrollo de la biología sintética ha facilitado la producción de los llamados “organoides”, agregados celulares que simulan estructuras u órganos humanos, mediante la fusión artificial de células. De este modo, con el fin de soslayar la regla de los 14 días, se viene trabajando en distintos laboratorios con la síntesis de unas estructuras producto de la fusión de células, que se describen como “embriones sintéticos”, “modelos embrionarios”, “embriones artificiales” o “seudoembriones”. Se trata de que se asemejan lo suficiente a un embrión como para que brinden una visión real del desarrollo humano, pero manteniendo al mismo tiempo que son productos de síntesis y no embriones en sí mismos, para evitar restricciones en su trabajo.
Los primeros de estos “embriones sintéticos” surgieron en 2021 y se denominaron “blastóides”, por su aspecto semejante al blastocisto [2]. Varios equipos de investigación de distintos países seguirían en la misma línea de producir “modelos embrionarios”, de los que se afirma que no han de plantear el problema del estudio a partir del décimo cuarto día, por no proceder de la fecundación in vitro de un óvulo por un espermatozoide. Más adelante veremos que esto es incierto.
El primero de estos trabajos lo llevó a cabo el equipo de la Dra. Magdalena Żernicka-Goetz (n.1963), vinculada a la Universidad de Cambridge y al Instituto Salk de Tecnología Celular de California. A mediados de 2023 daba a conocer la obtención de unos “embriones sintéticos” humanos que afirmaba no procedían de la fecundación in vitro. Realmente, no de forma directa, pero sí indirecta si tenemos en cuenta el origen de las células utilizadas en su síntesis, que son células troncales embrionarias a las que se modifica genéticamente para expresar distintos factores de diferenciación y de paso limitar el posible desarrollo de los órganos. Estas células se agregan con otras que simulan la placenta y el saco vitelino, desarrolladas mediante la tecnología de la “reprogramación genética” (iPSCs). Es decir, las células del embrioblasto sintético se modifican genéticamente para que no se desarrollen determinados órganos a partir de estos seudoembriones. La investigación fue comunicada en un Congreso mundial de Células Madre celebrado en Boston, y posteriormente se publicó en Nature [3].
Paralelamente, un equipo de investigación liderado por Jacob Hanna, biólogo celular del Instituto de Ciencias Weizmann en Rehovot, Israel, comunicaba otro método de obtención de embriones sintéticos, con células madre pluripotentes humanas que se autoorganizan para originar unas estructuras semejantes a embriones, con capacidad para desarrollarse como tales y también dotadas de tejidos extraembrionarios, aunque a diferencia de los de Magdalena Zernicka-Goetz, sin modificaciones genéticas [4].
Models of human embryos at the blastocyst stage, which are called blastoids. Credit: Monash Univ.
Supuesto que se trate de productos sintéticos equiparables a embriones, este tipo de estructuras abre la posibilidad de investigar más allá del límite de los 14 días que permite la ley. Sin embargo, la primera duda sobre su utilidad surge precisamente de su naturaleza biológica ¿hasta qué punto puede decirse que estos organoides sintéticos son equiparables o representativos de los embriones humanos naturales? En puridad, no parecen equiparables, sino como mucho parecidos o semejantes a embriones. Se trata de agregados celulares sintéticos creados con fines de investigación y, aunque tienen capacidad para seguir un proceso de crecimiento y desarrollo e incluso alcanzar etapas posteriores a la de blastocisto, son estructuras incompletas. Los del grupo de Zernicka-Goetz no tienen células que se comporten como trofoblastos, que proporcionan nutrición al embrión y el de Hanna contiene una capa similar a la del trofoblasto, pero no está organizada como un trofoblasto de un embrión natural. Además, en los modelos de Zernicka-Goetz se han introducido modificaciones genéticas para que no se formen determinados órganos, lo que de entrada los invalida para investigar precisamente los fallos en el desarrollo embrionario temprano. Por su parte, Hanna trabaja con modelos en los que se inactivan los genes implicados en el desarrollo cerebral y cardíaco, y según sus propias manifestaciones ha consultado con líderes cristianos y judíos de su comunidad sobre si un modelo embrionario que carezca de tejido cerebral o cardíaco debe o no considerarse persona. Es un punto sobre el que no parece entrar entre los argumentos que justifican su trabajo.
Otros grupos de investigación han obtenido modelos embrionarios de corte parecido, en la mayoría de los cuales hay alteraciones genéticas que tratan de evitar el desarrollo de algún órgano, aunque pueden proporcionar información del desarrollo parcial de otros órganos. Algunos incluso llegan a formar segmentos repetitivos conocidos como somitas, que dan origen a las vértebras, y otros, llegan a generar esbozos del tubo neural, progenitor del sistema nervioso [5].
La organización celular de estos modelos embrionarios es similar a la de los embriones auténticos, pero para ser considerados equivalentes a ellos habría que demostrar que son capaces de continuar el desarrollo pasando por las etapas embrionaria y fetal, hasta el parto, lo cual, es obviamente una temeridad que desborda lo éticamente aceptable. Desde la perspectiva biológica habremos de concluir que estamos ante un trampantojo de embriones. De hecho, la mayoría de los investigadores coinciden en que los modelos de embriones humanos actuales no se acercan ni de lejos a la realidad. A pesar de ello, permiten investigar algunas cuestiones clave del desarrollo humano postimplantatorio que pueden ofrecer algunas ideas sobre las causas del considerable fracaso de los embarazos tras la aplicación de la fecundación in vitro
Consideraciones bioéticas
Además de esta objeción biológica existen dos extremos que se deben tener en cuenta a la hora de valorar los aspectos éticos de esta tecnología.
En primer lugar, y no es achacable a quienes diseñan los modelos embrionarios, está el falso límite de los 14 días como criterio para decidir sobre el menor valor moral de la vida humana. Por otro, habría que aclarar sobre la procedencia de las células que se utilizan para su obtención y si en ello hay implícito algún aspecto ético negativo.
Respecto al primer punto, como veremos más adelante, la legislación del Reino Unido, EE.UU. y muchos otros países, establece el límite para investigar con embriones humanos en los primeros 14 días después de la fecundación. Se considera que, en base al mito del “preembrión”, el producto de la fecundación in vitro no es un embrión, sino un conglomerado de células sin entidad biológica ni moral hasta los 14 días, por lo que hasta ese límite temporal puede ser utilizado en investigación, extraer sus células madre, donarlo, seleccionarlo o eliminarlo en función de sus genes tras un diagnóstico genético preimplantacional, etc. Sin embargo, la vida humana es una realidad a partir de la fecundación, no de la anidación o la gastrulación, y un embrión de uno, cinco, diez, doce o menos de catorce días de vida es tan humano como el que ha traspasado ese límite haya anidado o no. La vida es un proceso continuo y su inicio es la fecundación, cuando se constituye la identidad genética del nuevo ser de la especie humana.
El embrión temprano es un organismo en su etapa inicial de desarrollo, que obedece a un programa genético establecido con la fecundación, verdadero inicio de la vida, al margen de lo que digan unas normas jurídicas o unos acuerdos contaminados de utilitarismo. El término preembrión es de carácter legislativo o jurídico, pero no tiene entidad en la literatura científica. Es una incongruencia decir, como se señala en la Ley española de investigaciones biomédicas, que un preembrión es un embrión obtenido por fecundación in vitro de menos de 14 días. En esta dirección se pronunció el Tribunal de Justicia Europeo con sede en Luxemburgo, en el caso Brüstle vs Greenpeace eV, en octubre de 2011 (sentencia C–34/10), que determinó la exclusión de los embriones humanos como fuente de células madre para usos comerciales, industriales, patentes o investigación científica, por razones morales y de orden público.
En segundo lugar, está la cuestión sobre la procedencia de las células que se utilizan para modelar estos embriones sintéticos. La realidad es que se trata de unas estructuras o artefactos para cuya obtención se utilizan células que proceden de auténticos embriones, a su vez procedentes de la fecundación in vitro, y aunque se enfatiza en estas investigaciones que no se han utilizado gametos, nada más lejos de la realidad. Así, en los modelos embrionarios de Zernicka-Goetz se utilizan dos tipos de células extraembrionarias generadas por la sobreexpresión de factores de transcripción con “células madre embrionarias” de tipo salvaje. Del mismo modo, los embriones sintéticos de Hanna combinan dos tipos de células extraembrionarias generadas por la sobreexpresión de factores de transcripción con “células madre embrionarias” de tipo salvaje. Por tanto, en ambos tipos de embriones sintéticos se utilizan células que proceden de embriones obtenidos por fecundación in vitro, por lo que, el problema ético se traslada a los embriones humanos donantes de sus células madre, cuya utilización requiere su destrucción. Es decir, la destrucción de vidas humanas.
Finalmente, existe otro aspecto crítico desde el punto de vista ético que también debe contemplarse. Y es que, aunque se deben investigar las causas de la infertilidad y tratar de desentrañar a qué se deben las dificultades del desarrollo embrionario humano tras la implantación, no tiene por qué hacerse con embriones humanos. Este tipo de investigación puede desarrollarse igualmente en modelos animales, macacos, ratones u otros, como los que se utilizan habitualmente en los laboratorios y en los se puede llevar a cabo la fecundación artificial. Los mamíferos conservan en su genoma los mismos tipos de genes ortólogos implicados en las fases del desarrollo qué se desean investigar y no hay trabas legales ni normas que impidan su utilización, siempre que se haga de acuerdo con las normas de carácter ético establecidas para la utilización de animales de laboratorio.
Nicolás Jouve
Catedrático Emérito de Genética de la Universidad de Alcalá
Ex miembro del Comité de Bioética de España
Miembro del Observatorio de Bioética
Universidad Católica de Valencia